Флударабин (Fludarabine) — описание препарата, как использовать, противопоказания и побочные эффекты

Наименование препарата: Флударабин (Fludarabine)

• Латинское название: Fludarabine.
• Фармакотерапевтическая группа: Код АТХ: L01BB05 — цитостатик, антиметаболит.
• Форма выпуска: препарат Флударабин выпускается в трех формах:
  1. Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения, по 50 мг. в каждом флаконе.
  2. Концентрат для инфузии, 25 мг/мл.
  3. Таблетки Флударабин выпускаются под торговым названием Флударабин ТЛ, дозировкой 10 мг.
• Действующее вещество: Флударабина фосфат (2- фтор — ара-АМФ)
• Вспомогательные вещества: в одном флаконе лиофилизата и концентрата содержатся – каустическая сода и маннитол. Вспомогательные компоненты в таблетках — моногидрат лактозы, МКЦ, Е572,, кармеллоза натрия, кремния диоксид, тальк, оксид железа, диоксид титана.
• Условия хранения – концентрат и лиофилизат должны храниться в темном месте при температуре 2-5°С. Флударабин ТЛ хранить в защищенном от света и источников тепла при температуре не превышающей 25°С. Обе формы препарата хранить в месте, недоступном для детей.
• Условия продажи – Флударабин отпускается в аптеках строго по рецепту.
• Производитель: Препарат Флударабин выпускают несколько отечественных и зарубежных фармакологических компаний: Лэнс-Фарм ООО (Россия), Эвебе Фарма (Австрия), Тева (Израиль) и другие менее известные производители.

Показания к применению

Препарат Флударабин в форме лиофилизата используется в онкологической практике для лечения следующих заболеваний:

1. Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности.
2. В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ).
3. Мантийноклеточная и фолликулярноклеточная лимфома (редко).

Флударабин используется в качестве препарата первой линии при наличии признаков прогрессирования неходжкинских лимфом, а также для больных с ХЛЛ, имеющих резистентность к алкилирующим препаратам.

Химиотерапию Флударабином можно проводить не только при основных показаниях, но и в качестве вспомогательного лечения при подготовке реципиента перед пересадкой костного мозга и при синдроме отторжения трансплантата.

Противопоказания

Инструкция по применению Флударабина указывает, что кроме индивидуальной непереносимости флударабина фосфата и вспомогательных компонентов, препарат имеет следующие противопоказания:

1. Нарушение почечных функций, сопровождающихся снижением клиренса креатинина менее 30 мл/мин.
2. Гемолитическая анемия в стадии декомпенсации.
3. Грудное вскармливание.
4. Вынашивание ребенка.
5. Детский возраст.

Внимание! Женщине, прошедшей лечение Флударабином нельзя планировать зачатие ребенка в течение полугода после окончания курса терапии. При необходимости химиотерапии Флударабином в период лактации, ребенка следует перевести на питание молочными смесями.

Если у больных наблюдается снижение функций костного мозга, дисфункции печени, иммунодефицитные состояния или оппортунистические инфекции, следует оценить возможные риски и пользу, прежде чем начать лечение Флударабином.

Фармакологическое действие

Флударабина фосфат — водорастворимый нуклеотидный аналог Видарабина (ара-А), устойчивого к воздействию белка аденозиндезаминазы. Оказывает цитостатическое действие за счет подавления ферментов РНК и ДНК-полимеразы, что приводит к нарушению формирования ДНК.

Частично подавляет активность РНК-полимеразы II, уменьшая выработку белка. Обладает тератогенными и токсическими свойствами, но не оказывает мутагенного влияния.

При клинических испытаниях было выявлено, что при воздействии 2-фтор-ара-А на лимфоцитарные клетки пациентов с ХЛЛ, начинается интенсивная фрагментация ДНК и запускается процесс клеточной гибели.

Фармакокинетика

Исследования 2- фтор — ара-АМФ показали, что при лечении неходжкинских лимфом и ХЛЛ фармакологическая картина не имеет отличий. Но существует прямая зависимость от дозы препарата и соотношения элементов в плазме крови – чем выше дозировка, тем вероятнее, что разовьется нейтропения или тромбоцитопения.

Действующий компонент препарата является предшественником вещества, которое в организме человека превращается в 2-фтор-ара-А. После инфузии разовой дозы дозы (25 мг/м2) в течение получаса максимальная концентрация 2-фтор-ара-А – 3,5-3,7 мкМ. На пятый день лечения максимальная концентрация в плазме составляет 4,4-4.8 мкМ. После окончания инфузии наблюдаются три ступени выведения препарата: Т 1/2 — 5 минут, промежуточная фаза 60-120 минут, и терминальная – около 20 часов.

Проникнув в лейкемические клетки 2-фтор-ара-А метаболизирует в монофосфат, дифорфат и трифосфат. Основной внутриклеточный метаболит – трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) обладает противоопухолевой активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках в разы выше, чем в плазме крови, что указывает на скоплении вещества именно в опухолевых клетках.

Инструкция по применению Флударабина

Использование Флударабина может проходить только по назначению и под контролем лечащего врача-онколога. Только специалист, имеющий на руках историю болезни пациента, сможет правильно назначить дозировку и количество циклов лечения.

Внутривенное введение

Для приготовления раствора лиофилизат растворяют в 2 мл. воды для инъекций. Необходимую дозу отмеряют шприцом и разводят в 10 мл. физраствора и используют для струйной инфузии в вену. Для капельного введения, требуемую дозу разводят в 100 мл. физраствора и вводят в течение получаса.

Пероральный прием

Если назначают таблетки Флударабин, дозу подбирают в индивидуальном порядке, предварительно высчитав площадь поверхности тела. Стандартная дозировка – 40 мг/м2 поверхности тела в течение 5 суток каждые 28 дней.

Корректировка дозировки

Пациентам со сниженными функциями почек и с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. и пожилым людям рекомендуется снижение суточной дозы на 50%. Рекомендуется регулярно исследовать функции костного мозга, чтобы контролировать процесс лечения.

Побочные эффекты

Флударабин способен вызывать нежелательные реакции со стороны всех органов и систем, но самые частые побочные эффекты связаны с общим ухудшением самочувствия – лихорадочное состояние, слабость, повышенная утомляемость.

Самый частый и опасный побочный эффект: синдром распада опухоли, выражающийся болями в пояснице и появлением крови в моче. Дополнительно синдром может сопровождаться следующими симптомами: ацидоз, повышение уровня мочевой кислоты, повышенное связывание фосфора с кальцием, и самый опасный – гиперкалиемия, приводящая к дисфункциям сердца и нервной системы.

Другие негативные реакции:

1. Со стороны системы кроветворения: недостаток выработки нейтрофилов и тромбоцитов, анемия.
2. Со стороны центральной и периферической нервной системы: головные боли, нарушение сознания, невропатия, зрительные нарушения, гипервозбудимость, коматозное состояние, нечасто – неврит зрительного нерва и слепота.
3. Со стороны сердечно-сосудистой деятельности: сердечная недостаточность, нарушение ритма сердцебиения, желудочковая тахикардия.
4. Со стороны органов дыхания: кашель, ощущение нехватки воздуха, легочная инфильтрация, воспаление легких, фиброз легкого, отдышка.
5. Со стороны органов пищеварения: тошнота и рвота, резкая потеря массы тела, расстройство стула, кровотечения в ЖКТ, нарушение активности ферментов поджелудочной железы и печени.
6. Кожные реакции: высыпания, токсический эпидермальный некролиз.

Независимо от отсутствия или наличия аутоиммунных заболеваний в раде случаев отмечались опасные для жизни и здоровья побочные эффекты – аутоиммунная тромбоцитопения, пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром Эванса. Реакции появлялись как во время лечения, так и через некоторое время после окончания курса.

Передозировка

Симптомами передозировки выражаются нарушениями ЦНС – спутанность сознания, кома, зрительные дисфункции. При появлении таких симптомов следует провести дезинтоксикационную терапию в условиях стационара.

Взаимодействие с другими лекарствами

Флударабин для в/в введения нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Флударабин в сочетании с Пентостатином оказывает токсическое воздействие на легочные ткани, поэтому эти препараты не назначают одновременно.

Снижение лекарственного действия Флударабина может быть вызвано при одновременном использовании ингибиторов захвата аденозина, например, Дипиридамолом.

Особые указания

Особые указания и меры предосторожности, указанные в инструкции по применению Флударабина:

1. Терапия должна проводиться только под контролем опытного специалиста.
2. Во время лечения Флударабином следует регулярно контролировать показатели крови.
3. При риске развития синдрома распада опухоли, необходим ежедневный контроль врача, особенно в первые недели терапии.
4. Флударабин для химиотерапии с осторожностью назначают пациентам, ранее проходившим противоопухолевой лечение цитостатиками или лучевой терапией.
5. При развитии тромбоцитопении лечение продолжать с осторожностью, нужно обследовать кал и мочу пациента на скрытую кровь, запретить прием аспироносодержащих препаратов, в некоторых случаях требуется переливание тромбоцитарной массы.
6. Для поддержания нормального уровня мочевой кислоты во время лечения требуется соблюдение питьевого режима, при необходимости назначают медикаментозное усиление диуреза.
7. При лечении Флударабином запрещено вакцинироваться препаратами, содержащими живые вирусы.
8. При лейкопении следует опасаться развития оппортунистических инфекций.
9. Пациентам, проходящим или прошедшим химиотерапию Флударабином, требующим переливание крови, допустимо вливать только облученную кровь.

Из-за тератогенных свойств препарата на протяжении полугода после курса лечения следует пользоваться противозачаточными средствами, чтобы избежать наступления беременности.

Цена Флударабина, где можно купить?

Цена Флударабина достаточно высока – стоимость одного флакона лиофилизата или концентрата для приготовления раствора для в/в введения варьируется от 1400 до 1600 рублей. Флударабин Тева, как самый распространённый израильский дженерик может иметь меньшую стоимость – от 1100 до 1200 рублей за один флакон.

Флударабин-Эбеве, выпускающийся в Австрии имеет более высокую цену – от 5000 руб. за один флакон концентрата. Цена Флударабина в таблетках 10 мг.№ 20 – около 22600. Стоимость Флударабина может варьироваться в зависимости от аптеки и фармакологической компании, производящей препарат.

Флударабин можно приобрести в аптеке. Но из-за высокой стоимости чаще всего препарат нужно заказывать заранее и ждать 1-2 дня, пока его доставят со склада. Следует помнить, что приобрести Флударабин можно только при наличии рецепта.

Аналоги Флударабина

Существуют аналоги Флударабина по действующему веществу, не имеющие отличия в фармакологическом действии и результате лечения. Корме названия Флударабин, в аптеке можно увидеть Флударабин-Тева, Флударабин-Актавис, Флударабин Эбеве или Веро-Флударабин. Эти названия указывают только на производителя препарата, поэтому можно покупать любой из этих препаратов.

В форме таблеток для перорального приема можно приобрести: Флудару или Флутотеру. Аналоги Флударабина в виде лиофилизата или концентрата выпускаются под следующими торговыми названиями: Флугарда, Флударабел, Флидарин. Отзывы пациентов свидетельствуют, что замена Флударабина на аналог не повлияла на результат химиотерапии.