Неходжкинские лимфомы: симптомы, лечение, прогноз

Содержание

Неходжкинские лимфомы, что это такое?

Неходжкинские лимфомы объединяют группу онкологических заболеваний, отличающихся от лимфомы Ходжкина по строению своих клеток. Различить множественные Неходжкинские лимфомы можно по образцам пораженной лимфоидной ткани. Болезнь формируется в лимфатических узлах и в органах с лимфатической тканью. Например, в вилочковой железе (тимусе), селезенке, миндалинах, лимфатических бляшках тонкого кишечника.

Злокачественные клетки

Заболевают лимфомой в любом возрасте, но чаще в пожилом. Неходжкинская лимфома у детей, наиболее чаще возникает после 5 летнего возраста. Они склонны покидать место первичного развития и захватывать другие органы и ткани, например, ЦНС, печень, костный мозг.

У детей и подростков опухоли высокой злокачественности называют «высокомалигнизированными НХЛ», поскольку они вызывают новые тяжелые заболевания в органах и могут привести к летальному исходу. Неходжкинская лимфома с низкой степенью злокачественности и медленным ростом чаще встречаются у взрослых.

Причины Неходжкинских лимфом

Причины лимфом исследуются медиками до настоящего времени. Известно, что лимфома Неходжкинская начинается с момента мутирования (злокачественного изменения) лимфоцитов. Одновременно изменяется генетика клетки, но ее причина ее изменения не выяснены. Известно, что не все дети с такими изменениями заболевают.

Предполагают, что причиной развития Неходжкинской лимфомы у детей становятся совмещение сразу нескольких факторов риска:

врожденной болезни иммунной системы (синдрома Вискотта-Олдрича или Луи-Бара);
приобретенного иммунодефицита (например, ВИЧ-инфекции);
подавления собственного иммунитета при трансплантации органа;
вирусной болезни;
радиации;
определенных химических веществ и медикаментов.

Симптомы и признаки Неходжкинской лимфомы

Симптомы Неходжкинской лимфомы агрессивного течения и высокой злокачественности за счет скорости роста проявляются заметной опухолью или увеличенными лимфоузлами. Они не болят, но напухают на голове, затылке и шее, в области подмышек или паха. Не исключено, что болезнь начинается в брюшине или груди, где увидеть или прощупать узлы невозможно. Отсюда она распространяется на нелимфоидные органы: оболочки мозга, костный мозг, селезенку или печень.

Проявляется Неходжкинская лимфома:

высокой температурой;
потерей веса;
усиленным потовыделением ночью;
слабостью и быстрой утомляемостью;
высокой температурой;
отсутствием аппетита;
болезненным самочувствием.

Проявляет лимфома Неходжкина симптомы специфического вида.

Пациент может страдать от:

Болей в животе, расстройства желудка (диареи или запора), рвоты и потери аппетита. Симптомы появляются при поражении ЛУ или органов брюшной полости (селезенки или печени).
Хронического кашля, одышки при поражении лимфоузлов в полости грудины, вилочковой железы и/или легких, дыхательных путей.
Болей в суставах при поражении костей.
Головных болей, нарушения зрения, рвоты на тощий желудок, паралича черепно-мозговых нервов при поражении ЦНС.
Частых инфекций при снижении уровня здоровых белых клеток крови (при анемии).
Точечных кожных кровоизлияний (петехий) за счет низкого уровня тромбоцитов.

Внимание! Усиление симптомов Неходжкинских лимфом происходит в течение двух-трех и более недель. У каждого больного они проявляются по-разному. Если замечаются один или 2-3 симптома, то это могут быть инфекционные и заболевания, не связанные с лимфомой. Для уточнения диагноза нужно обращаться к специалистам.

Стадии лимфомы

Для лимфобластной лимфомы была предложена классификация(St.Jude Classification).

Она предусматривает следующие категории:

I стадию – с одиночным поражением: экстранодальным или нодальным одной анатомической области. Исключается средостение и брюшная полость.
II стадию – с одиночным экстранодальным поражением и вовлечением регионарных ЛУ, первичным поражением ЖКТ (илеоцикальная область ± мезентеральные ЛУ).
III стадию – с поражением нодальных или лимфоидных структур по обе стороны диафрагмы и первичными медиастинальными (включая вилочковую железу) или плевральными очагами (III-1). Стадия III-2, независимо от других очагов, относится к любым экстенсивным первичным интраабдоминальным нерезектабельным поражениям, всем первичным параспинальным или эпидуральным опухолям.
IV стадию – со всеми первичными поражениями ЦНС и костного мозга.

Для грибовидного микоза была предложена отдельная классификация.

Она предусматривает:

I стадию с указанием изменений только в коже;
II — A стадию с указанием поражений кожи и реактивно увеличенных ЛУ;
III стадию с ЛУ, имеющими увеличенный объем и верифицированные поражения;
IV стадию с висцеральными поражениями.

Формы Неходжкинских лимфом

От вида раковых клеток под микроскопом, и от молекулярно-генетической особенности зависит форма НХЛ.

Международной классификацией ВОЗ выделяются три большие группы НХЛ:

Лимфомы лимфобластные В-клеточные и Т-клеточные(T-LBL, pB-LBL), растущие из незрелых клеток-предшественников В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов (лимфобласты). Группа составляет 30-35%.
Зрелые В-клеточные НХЛ и зрелоклеточная В-форма-ОЛЛ (В-ОЛЛ), растущие из зрелых В-лимфоцитов. Эти НХЛ относятся к самой распространенной форме онкологии – почти 50%.
Лимфомы крупноклеточные анаплазированные (ALCL), составляющие 10-15% от всех НХЛ.

У каждой главной формы НХЛ имеются подвиды, но реже встречаются также и иные формы НХЛ.

Классификация Неходжкинских лимфом (ВОЗ, 2008)

Неходжкинские лимфомы классификация включает:

В-клеточные лимфомы:

Лимфомы из предшественников В-клеток;
В-лимфобластная лимфома / лейкоз;
Лимфомы из зрелых В-клеток;
Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома;
В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз;
Лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки;
Волосатоклеточный лейкоз;
Лимфоплазмоцитарная лимфома / макроглобулинемия Вальденстрема;
Болезни тяжелых цепей;
Плазмоклеточная миелома;
Солитарная плазмоцитома костей;
Внекостная плазмоцитома;
Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоидных тканей, ассоциированных со слизистыми оболочками (MALT-лимфома);
Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны;
Фолликулярная Неходжкинская лимфома;
Первичная кожная центрофолликулярная лимфома;
Лимфома из клеток мантийной зоны;
Диффузная Неходжкинская В-крупноклеточная лимфома, неспецифическая;
B-крупноклеточная Неходжкинская лимфома с большим количеством Т-клеток / гистиоцитов;
Лимфоматоидный гранулематоз;
Неходжкинская лимфома диффузная В-крупноклеточная лимфома, ассоциированная с хроническим воспалением;
Первичная кожная В-крупноклеточная лимфома;
Интраваскулярная В-крупноклеточная лимфома
ALK-позитивная В-крупноклеточная лимфома;
Плазмобластная лимфома
В-крупноклеточная лимфома, происходящая из HHV8-ассоциированной мультицентрической болезни Кастлемана
EBV позитивная В-крупноклеточная лимфома пожилых
Первичная медиастинальная лимфома (тимическая) В-крупноклеточная;
Первичная экссудативная лимфома
Лимфома Беркитта;
В-клеточная лимфома с морфологией, промежуточной между диффузной В-крупноклеточной лимфомой и классической лимфомой;
Ходжкина В-клеточная лимфома с морфологией, промежуточной между лимфомой Беркитта и диффузной В-крупноклеточной лимфомой.

Т-клеточные и NK-клеточные лимфомы:

Лимфомы из предшественников Т-клеток;
Т-лимфобластная лимфома / лейкоз;
Лимфомы из зрелых Т и NK-клеток;
Оспоподбная лимфома;
Лимфома Неходжкинская Т-клеточная взрослых;
Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома, назальный тип;
Т-клеточная ходжкинская лимфома, ассоциированная с энтеропатией;
Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома;
Подкожная панникулоподобная Т-клеточная лимфома;
Грибовидный микоз / синдром Сезари;
Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома;
Первичная кожная gamma-delta T-клеточная лимфома;
Первичная кожная CD4 позитивная мелко — и среднеклеточная T-клеточная лимфома;
Первичная кожная агрессивная эпидермотропическая CD8 позитив- ная цитотоксическая T-клеточная лимфома;
Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифическая;
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома;
Лимфома анапластическая крупноклеточная ALK-позитивная;
Анапластическая крупноклеточная лимфома ALK-негативная.

Диагностика и лечение болезни

Диагностика лимфомы проводится в клиниках, специализирующихся по онкозаболеваниям и болезням крови. Чтобы определить нужный вид Неходжкинской лимфомы, необходимо сделать множество обследований, включая анализов крови, ультразвуковое, рентгеновское и эксцизионную биопсию самого раннего лимфоузла. Его удаляют полностью. При удалении его нельзя повреждать механически. Не рекомендуется для исследования гистологическим методом удалять ЛУ в паху, если имеются иные группы ЛУ, вовлеченные в процесс.

Обследование ткани опухоли

Если подозревается по предварительным анализам Неходжкинская лимфома, диагностика и лечение в дальнейшем будет зависеть от результатов комплексной дополнительной диагностики:

Оперативным путем берут пораженную ткань органа или удаляют ЛУ.
При скоплении жидкости в полостях, например, в брюшной — исследуют жидкость. Ее берут с помощью пункции.
Костномозговую пункцию проводят для обследования костного мозга.

По результатам цитологического, иммунологического и генетического анализов, иммунофенотипирования подтверждается или не подтверждается патология, определяется ее форма. Иммунофенотипирование проводят проточной цитометрией или иммуногистохимическими методами.

Если комплексная диагностика лимфомы подтверждает НХЛ, тогда специалисты определяют ее распространенность по организму для составления схемы лечения. Для этого исследуются снимки УЗИ и рентгена, МРТ и КТ. Дополнительную информацию получают по ПЭТ – позитронно-эмиссионной томографии. О наличии опухолевых клеток в ЦНС узнают по пробе спинномозговой жидкости (ликвору) с помощью люмбальной пункции. С такой же целью детям делается пункция костного мозга.

Исследования до начала лечения

Детям и взрослым проводят проверку работы сердца с помощью ЭКГ – электрокардиограммы и ЭхоКГ – эхокардиограммы. Выясняют, повлияла ли НХЛ на функцию какого-либо органа, на обмен веществ, присутствуют ли инфекции.

Первоначальные результаты анализов очень важны в случае каких-либо изменений при лечении НХЛ. Лечение лимфомы не обходится без переливаний крови. Поэтому сразу же устанавливают группу крови у больного.

Составление схем лечения

После подтверждения диагноза врачами составляется индивидуальная схема лечения каждому больному с учетом определенных прогностических и факторов риска, влияющих на прогноз выживания пациента.

Важными прогностическими факторами и критериями, влияющими на ход лечения, считают:

конкретную форму НХЛ, в зависимости от которой составляют протокол лечения;
масштаб распространения болезни по организму, стадии. От этого зависит интенсивность лечения и продолжительность.

Оперативное лечение Неходжкинской лимфомы

Операции при НХЛ проводятся не часто, только в случае удаления части опухоли и с целью изъятия образцов ткани для уточнения диагноза. Если имеется изолированное поражение органа, например, желудка или печени, тогда применяют оперативное вмешательство. Но чаще предпочтение отдают облучению.

Лечение Неходжкинских лимфом по группам риска

При Неходжкинских лимфомах лечение комплексное.

Чтобы разработать основные принципы лечения Неходжкинских лимфом, многократно оценивают каждую отдельную клиническую ситуацию и добавляют накопленный опыт лечения индолентных и агрессивных НХЛ. Это стало основой подходов к терапии. Лечение лимфомы должно учитывать интоксикацию организма (А или В) экстранодальные поражения (Е) и поражения селезенки (S), объем опухолевых очагов. Важны различия в прогнозе результатов агрессивной химиотерапии и лучевой терапии (ЛТ) на III и IV стадиях по сравнению с наблюдающимися результатами при лимфоме Ходжкина.

Чтобы назначить лечение, III стадию опухоли стали разделять на:

III — 1 — с учетом поражений по обе стороны диафрагмы, лимитированных вовлечением селезенки, хиларных, чревных и портальных ЛУ;
III — 2 — с учетом параортальных, подвздошных или мезентеральных ЛУ.

Лечится ли лимфома? Известно, что у пациентов старше 60 лет на первой стадии пролиферативное заболевание протекает сравнительно благополучно, а на четвертой имеют высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови и плохой прогноз выживаемости. Чтобы выбрать принцип и повысить агрессивность лечения, стали считать наибольший объем опухолевых масс: периферических, нодальных поражений – 10 см и более в диаметре, а соотношение диаметра увеличенных медиастальных ЛУ к поперечным размерам грудной клетки более 0,33. В особых случаях неблагоприятным прогностическим признаком, влияющим на выбор терапии, считают для нодальных поражений наибольший размер опухоли – 5 см в диаметре.

На принцип выбора терапии влияет еще 5 неблагоприятных факторов риска, которые объединил Международный прогностический индекс – МПИ (International Prognostic Index; IPI):

возраст 60 лет и более;
повышенный уровень ЛДГ в крови (больше нормы в 2 раза);
общий статус >1 (2–4) по шкале ECOG;
стадии III и IV;
число экстранодальных поражений >1.

По категориям риска установили 4 группы, в соответствии с которыми также учитывают, куда направить лечение рака лимфоузлов, чтобы повлиять на частоту ответа и общую 5-летнюю выживаемость без рецидивов:

1 группа – низкий уровень (наличие 0-1 признака);
2 группа – низкий промежуточный уровень (наличие 2-х признаков);
3 группа – высокий промежуточный уровень (наличие 3-х признаков);
4 группа – высокий уровень (наличие 4-5 признаков).

Для больных до 60 лет с наличием агрессивных НХЛ используется другая модель МПИ и определены другие 4 категории риска по 3 неблагоприятным факторам:

стадии III и IV;
повышенная концентрация ЛДГ в сыворотке;
общий статус по шкале ECOG >1 (2–4).

1 категория – низкого риска при отсутствии (0) факторов;
2 категория – низкого промежуточного риска с одним фактором риска;
3 категория – высокого промежуточного риска с двумя факторами;
4 категория – высокого риска с тремя факторами.

Выживаемость в течение 5 лет в соответствии с категориями составит – 83%, 69%, 46% и 32%.

Ученые онкологи разъясняя, что такое лимфома и как она лечится, полагают, что показатели риска по МПИ влияют на выбор лечения не только для агрессивных НХЛ в целом, но и для любой формы НХЛ и при любой клинической ситуации.

Исходный алгоритм лечения индолентных НХЛ заключен в том, что он предназначен для В-клеточных лимфом. Чаще для фолликулярных опухолей I и II степени. Но в 20-30% случаев они трансформируются в диффузные В-крупноклеточные. А это требует лечение иное, соответствующее принципиальному лечению агрессивных форм, к которым относятся и фолликулярные НХЛ III степени.

Основной метод лечения Неходжкинских лимфом — это химиотерапия с применением комбинаций цитостатических препаратов. Лечение чаще проводят короткими курсами, интервалы между ними – в 2–3 недели. Чтобы определить чувствительность опухоли к каждому конкретному виду химиотерапии проводят именно 2 цикла лечения, не менее. Если эффект отсутствует, тогда лечение лимфомы проводят другим режимом химиотерапии.

Изменяют режим химиотерапии, если после значительного уменьшения размера ЛУ они увеличиваются в интервале между циклами. Это указывает на резистентность опухоли к применяемой комбинации цитостатиков.

Если долгожданного эффекта от стандартного режима химии не возникает, химиотерапия при лимфоме проводится высокодозная, и трансплантируются стволовые гемопоэтические клетки. При высокодозной химии назначают высокие дозы цитостатиков, убивающих даже самых резистентных и стойких лимфомных клеток. При этом это лечение способно разрушить кроветворение в костном мозге. Поэтому переносят в систему кроветворения стволовые клетки для восстановления разрушенного костного мозга, т.е. проводится аллогенная трансплантация стволовых клеток.

Важно знать! При аллогенной трансплантации стволовые клетки или костный мозг берут от другого человека (от совместимого донора). Она менее токсичная и проводится чаще. При аутологичной трансплантации до проведения высокодозной химии стволовые клетки берут у самого пациента.

Цитостатики вводят методом переливания (инфузии) или выполняют инъекции внутривенно. В результате системной химиотерапии л�