Главная » Рак кости » Множественная миелома костей

Множественная миелома костей

Злокачественные образования кроветворной и лимфатической ткани (или гемобластозы) до сих пор остаются важной насущной проблемой онкологии. Причина тому – трудности в лечении, а также высокие показатели заболеваемости среди детей и подростков, которые за последние годы только увеличиваются. В этой статье мы рассмотрим один из видов гемобластозов – миелому кости.

Что такое миелома: особенности заболевания

Множественная миелома костей (другое название – миеломная болезнь или плазмоцитома) – это гиперпластически-опухолевое заболевание, близкое к лейкозам, которое локализуется в костном мозге, поражая плазмоциты. Чаще всего встречается миелома костей позвоночника, таза, ребер, грудной клетки и костей черепа. Иногда ее находят в длинных трубчатых костях. Новообразование представляет собой мягкий узел до 10-12 см в диаметре. Располагаются хаотично сразу в нескольких костях.80-90% пациентов с диагнозом миелома кости – это люди, старше 50 лет. Среди них преобладают представители мужского пола.

Плазмоциты – это клетки, которые производят иммуноглобулины. Это антитела, белковые соединения плазмы крови, которые являются главным фактором гуморального иммунитета человека. Плазмоциты, пораженные раком (их называют плазмомиеломные клетки), начинают бесконтрольно делиться и синтезировать неправильные иммуноглобулины: IgG, A, E, M, D. Эти парапротеины не могут адекватно защитить организм от вирусной инфекции, а лишь накапливаются в различных органах, приводя к нарушению их работы (в частности – почках). В некоторых случаях при миеломе крови плазмоциты синтезируют не целые иммуноглобулины, а лишь часть их цепи. Чаще всего это легки L-цепи, которые называют белком Бенс-Джонсона. Обнаруживают их при анализе мочи.

Образование плазмоцитомы приводит к:

  • увеличению количества патогенных плазмоцитов и снижению уровня эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.;
  • нарастанию иммунодефицита, что делает человека уязвимым к различным болезням;
  • нарушению функции кроветворения, белкового и минерального обмена;
  • увеличению вязкости крови;
  • патологическим изменениям самой кости. Рост опухоли сопровождается истончением и разрушением костной ткани. После прорастания сквозь кортикальный слой, она распространяется на мягкие ткани.

Данный недуг считают системным, так как кроме поражения кроветворной системы, плазмоцитома инфильтрирует и в другие органы. Такие инфильтраты часто никак себя не проявляют, а обнаруживают их лишь после вскрытия.

О том, что такое лейкемия, как ее обнаружить и лечить, узнайте из следующей статьи.

Миелома кости: причины ее возникновения

В поисках причины миеломы кости ученые обнаружили, что у большинства больных в организме присутствуют вирусы, типа Т или В-лимфатического вируса. Плазмоциты развиваются из В-лимфоцитов. Любые нарушения этого сложного процесса приведут к образованию патологических плазмоцитов, что может повлечь за собой раковую опухоль.

Кроме вирусного фактора, важную роль в развитии лимфом играет радиоактивное облучение. Согласно исследованиям радиационного эффекта после взрывов на Чернобыльской АС, в Хиросиме и Нагасаки, было установлено, что у людей, получивших высокую дозу облучения, высокий риск заболеть гемобластозом. Особенно это касается подростков и детей.

Еще одним негативным фактором возникновения миеломы является курение. Риск заболеть раком крови зависит от продолжительности курения и от числа выкуриваемых сигарет.

Возможными причинами миеломы кости является генетическая предрасположенность, иммунодефицит и влияние химикатов.

Миелома костей: симптомы

Симптомы миеломы костей могут отличаться, в зависимости от локализации новообразования и его распространенности. Одиночная солитарная опухоль кости может оставаться незамеченной долгое время. Нет ни выраженных признаков рака, ни изменений в крови и моче. Состояние больного удовлетворительное. Такие симптомы, как боль, патологические переломы кости, появляются лишь, когда произойдет разрушение коркового слоя, и плазмоцитома начнет распространяться на окружающие ткани.

Симптомы миеломы костей генерализированной формы более выражены. В начале человек жалуется на боли в пояснице, грудной клетке, ногах, руках или других местах, исходя из расположения опухоли. Характерно развитие анемии, что связано с нарушением гемопоэза, в частности – недостаточной выработкой эритропоэтина. У некоторых первым симптомом выступает протеинурия (повышенное содержание белков в моче).

На следующих стадиях болевой синдром достигает высокого уровня, больному становиться тяжело, передвигаться, ему приходится находиться в постели. Рост опухоли сопровождается деформацией кости и спонтанными переломами.

Рак костного мозга позвоночника приводит к компрессии спинного мозга, в результате чего человека мучают корешковые боли. Его может парализовать ниже пояса, у других выявляют сенсорные нарушения, параплегию, расстройства в работе органов малого таза.

Онкология костей в 40% случаев сопровождается синдромом гиперкальциемии – повышенным содержанием кальция в плазме крови. Также его находят в моче. Проявляется это в виде тошноты и рвоты, сонливости, вестибулярных и психических нарушений. Такое состояние требует срочного лечения. Запущенная гиперкальциемия опасна для жизни. Она грозит почечной недостаточностью, комой и смертью.

Важный признак миеломы костного мозга – это синдром белковой патологии (нарушение белкового обмена), в результате которой образовываются патологические иммуноглобулины, повышается содержание белков в крови и моче. У 10-15% людей обнаруживается протеинурия Бенс-Джонсона. В некоторых случаях парапротеиноза не наблюдают, но снижается уровень нормальных иммуноглобулинов.

Гиперкальциемия, протеинурия и амилоидоз влекут за собой нефропатию и острую почечную недостаточность, которая часто становиться причиной смерти. Проблемы с почками наблюдаются у более 50% пациентов. Почечная недостаточность сопровождается нефросклерозом и острым некронефрозом. У 15% больных выявляют парамилоидоз, то есть накапливание белков в других органах, что приводит к нарушению их работы. Это могут быть сосуды, дерма, мышцы, суставы.

Нарушения кроветворения сопровождаются такими явлениями:

  • кровоточивость слизистых оболочек;
  • геморрагическая ретинопатия сетчатки глазного яблока;
  • парестезии;
  • появление синяков на коже;
  • синдром Рейно, то есть спазм артерий фаланг пальцев;
  • изъязвления конечностей;
  • гиперволемия;
  • геморрагический диатез (встречается редко).

Если будет нарушена микроциркуляция в сосудах мозга – это грозит комой.Недостаточная продукция антител и иммуноглобулинов вызывают у человека иммунодефицит, вследствие чего присоединяются различные бактериальные инфекции. Особенно часто их обнаруживают в мочевыделительной системе. Не редки заражения пневмококками и пневмонией. Если вовремя не лечить инфекцию – это грозит опасными для жизни осложнениями.

На последней стадии симптомы миеломы костей неуклонно прогрессируют. Кость продолжает разрушаться, а опухоль – разрастается в окружающие ткани, начинает образовывать отдаленные метастазы. Состояние больного значительно ухудшается: он резко теряет вес, повышается температура тела.

Показатели парапротеинов в крови меняются еще больше, появляется эритрокариоцитоз, миеломия, тромбоцитопения. Анемия становится сильной и стойкой. Клетки миеломы в этот период могут поменяться и приобрести черты лейкемии.

Стадии плазмоцитомы

Степени миеломы рассчитываются в зависимости от опухолевой массы, состояния плазмы крови, гемоглобина и парапротеинов.

  • На 1 стадии опухолевая масса низкая – до о.6 кг. Гемоглобин выше 100 г/л. Уровень кальция сыворотки в норме. Нет признаков остеолиза и солитарной опухоли. Иммуноглобулин G (IgG) менее 50 г/л, иммуноглобулин А (IgA) – 30 г/л, белок Бенс-Джонсона в моче (BG) – менее 4 г/сутки. Эта стадия протекает бессимптомно.
  • Миелома 2 степени имеет средние показатели между 1 и 2 стадиями. Опухолевая масса – 0.6-1.2 кг. На этой стадии происходит нарастание клинических симптомов в виде болей, анемии, почечной недостаточности и геперкальциемии. Если начать лечение в этот период, то можно притормозить развитие болезни и ее переход на следующую стадию.
  • Миелома 3 степени характеризуется высокой опухолевой массой (более 1.2 кг) и выраженной деструкцией костной ткани. Уровень гемоглобина в крови низкий (до 85 г/л), кальций – 12 мг/100 мл. IgA – более 50 г/л, IgG – более 70 г/л. BG – более 12 г/сутки. До перехода в 3 стадию проходит в среднем 4-5 лет. Заканчивается она летальным исходом. Чаще причиной смерти становиться острая почечная недостаточность или инфаркт.

Классификация миеломы

Кроме обычной плазмоцитомы, которая проходит 3 стадии, описанные выше, встречается тлеющая и вялотекущая форма болезни. Они не проявляют себя долгие годы и даже десятилетия.

При вялотекущей форме уровень парапротеинов составляет: IgA – меньше 50 г/л, IgG – меньше 70 г/л. Плазмоциты в костном мозге – более 30%. При этом отсутствуют такие симптомы, как анемия и гиперкальциемия. Также не обнаруживаются обширные костные поражения с переломами. Общее состояние больного удовлетворительное, инфекции отсутствуют.

Тлеющая форма имеет почти такие же показатели, только отсутствие костных поражений ≤ 30%, а показатели плазмоцитов – более 10%.

Существуют такие клинико-анатомические виды множественной миеломы кости:

  • множественно-диффузно узловая (60%);
  • солитарная миелома. Солитарные опухоли развиваются ограничено, поражая одну кость;
  • диффузная миелома(20-25%);
  • лейкемическая.

Солитарная форма встречается редко. Она считается начальной стадией перед генерализированной или множественной миеломой.

По гистологическому строению различают:

  • плазмоцитарную миелому;
  • плазмоклеточную;
  • мелкоклеточную;
  • полиморфно-клеточную.

Определяют вид опухоли на основании данных рентгена и лабораторного исследования пунктата из кости. От него зависит характер болезни, метод лечения и прогноз.

Диагностика заболевания

Диагностика миеломы костей на начальных стадиях может быть затруднена, так как боль в суставах обычно наталкивает врачей на мысли о радикулите или невралгии. Часто начинают лечить анемию или почечную недостаточность, не подозревая об их причинах. Поэтому 1 стадию болезни диагностируют только в 15% случаев. А в 60% это происходит поздно – на 3 стадии.

Какие методы применяются для обнаружения болезни?

  1. Первый этап в диагностике миеломы костей – это рентгенография, которая поможет оценить состояние кости. При диффузно-очаговой форме на рентгенологической картине видны много очагов, с четкими контурами, по 1-3 см в диаметре. Кроме истончения костной ткани и расширении костномозгового канала, при данном виде рака могут присутствовать очаги остеосклероза. При миеломе костей черепа характерна картина «дырявого черепа». Рак позвоночника проявляется в виде уплощения тел позвонков и искривлении позвоночного столба. Костное вещество разрежено, дужки позвоночника сильно подчеркнуты. При диффузном поражении выявить на рентгене изменения в костях тяжелее, чем при солитарном или узловом. Поэтому необходимо проводить дополнительные исследования. Так как плазмоцитома схожа по симптомам и рентгенологической картине с метастатичсекими поражениями костей, то важно проводить дифференциальную диагностику на основании изучения пунктата костного мозга, биохимических анализов крови и мочи.
  2. Аспирационная биопсия костного мозга. Из костного мозга пораженных костей с помощью специальной иглы под местным наркозом берут пунктат. По показаниям проводят трепанобиопсию, которая предполагает вскрытие кости. Чтобы поставить диагноз «миелома» в полученном образце должны присутствовать от 10% плазмоцитов. Гистологическое исследование показывает гиперплазию и вытеснение нормальных миеломных элементов. Для цитологической картины характерна миеломноклеточная пролиферация. В 13% случаев возникает гепатомегалия, в 15% — параамилоидоз и белковая патология.
  3. ОАК и ОАМ, биохимический анализ крови с подсчетом количества иммуноглобулинов. Анализ крови при миеломе костей показывает низкое содержание гемоглобина (<100 г/л), гиперкальциемию (>105 мг/л), повышение креатинина, в некоторых случаях – эритрокариоцитоз, миеломию, или тромбоцитопению. Число СОЭ может достигать 60-80 мм/час. При анализе сыворотки крови с помощью электрофореза на белок и белковые фракции, как правило, обнаруживается высокое содержание парапротеинов IgG (> 35 г/л) и IgA (> 20 г/л), или низкое содержание нормальных иммуноглобулинов. Другим важным диагностическим критерием является протеинурия Бенс-Джонсона (более 1г/в сутки) при анализе мочи. Еще одними характерными маркерами множественной миеломы являются повышение уровня щелочной фосфатазы и фосфора.

Основные признаки плазмоцитомы – это сочетание высокого содержания плазмоцитов в костном мозге (> 10%), протеинурии Бенс-Джонсона и большие изменения в крови (IgG > 35 г/л, IgA > 20 г/л). Если даже парапротеиноз не такой выраженный, но наблюдается понижение концентрации нормальных иммуноглобулинов, уровень плазмоцитов составляет более 30% и есть очаги остеолиза костей на рентгене, то это также свидетельствует о миеломной болезни. Диагноз ставиться, если присутствует хотя бы 1 из больших критериев и 1 второстепенный. К последним, также относятся гиперкальциемия, анемия и повышение креатинина, которые указывают на характерные для миеломы дисфункции.

До начала лечения нужно пройти еще некоторые анализы:

  • рентгенографию всех костей скелета;
  • подсчет суточной потери белка в моче;
  • исследование функциональности почек по Зимницкому;
  • исследование сыворотки крови на креатинин, кальций, мочевину, билирубин, холестерин, остаточный азот, общий белок и др.

В некоторых случаях врач назначает МРТ или ПЭТ. Эти исследования помогают просканировать весь организм и обнаружить даже мельчайшие метастазы миеломы кости.

Миелома костей: лечение

Лечение множественное миеломы состоит из:

  • химиотерапии;
  • трансплантации стволовых клеток;
  • лучевой терапии;
  • восстановительных ортопедических операций (при переломах);
  • устранения метаболических нарушений (гиперкальциемии, почечной недостаточности и др.);
  • повышения иммунологического статуса;
  • проведения антибактериальной терапии;
  • купирования болевого синдрома путем введения анальгетиков.

При вялотекущей или тлеющей форме лечение может быть отложено. За больным постоянно ведутся наблюдения. Показанием к началу терапии служат возникновение симптомов нарушения гемопоэза, патологических переломов, инфекционных осложнений, сдавливания спинного мозга, анемии, а также увеличение количества парапротеинов.

Перед началом лечения миеломы кости нужно зафиксировать конечности, в которых есть большая вероятность переломов. При компрессии спинного мозга проводят операции по удалению дужек позвоночника или пластику позвонков.

Химиотерапия

Химиотерапия при миеломе играет первостепенную роль. Применяют разные схемы алкилирующих препаратов: Циклофосфана, Винкристина, Преднизолона, Адриамицина.

При 1 и 2 стадии показаны схемы:

НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА ДОЗА ДНИ ПРИЕМА
СХЕМА № 1
Сарколизин  12 мг/м2 С 1 по 4. После перерыв – 5-6 недель
Преднизолон 60 мг/м2, со снижением в каждом последующем курсе на 5-10 мг/м2. С 1 по 9 (доза снижается с 5 дня). После перерыв – 5-6 недель. Если к концу первого года лечения нет признаков тромбоцитопении и лейкоцитопении, то преднизолон отменяют
Винкристин Внутривенно по 1 мг/м2 На 9 или 14 день курса.
Неробол По 10-15 мг в сутки В течение 2 недель каждого месяца
СХЕМА № 2
Преднизолон По схеме №1
Неробол По схеме №1
Циклофосфан  Внутривенно по 0.25 мг/м2 С 1 по 14 день
 Винкристин Внутривенно по 1 мг/м2   На 9 или 14 день курса. От 1 дня лечения сделать перерыв 3 недели

Схемы лечение миеломы кости 3 стадии:

НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА ДОЗА ДНИ ПРИЕМА
СХЕМА № 1
Сарколизин По 10 мг Каждый день или через день. Общий курс 250-300 мг
Преднизолон Внутрь по 10-15 мг На протяжении всего курса
Неробол Внутрь по 10-15 мг Перерыв 4 недели, дальше – поддерживающее лечение
Винкристин Внутривенно по 1 мг/м2 1 раз в 2 недели до конца курса. Перерыв – 4 недели
СХЕМА № 2
Циклофосфан Внутривенно по 400 мг Через день. На курс 8-10 г
Преднизолон По схеме №1
Неробол По схеме №1
Винкристин Внутривенно по 1 мг/м2 1 раз в 2 недели до конца курса. Перерыв 3 недели

При невозможности проведения полихимиотерапии используют схему MP: Мелфалан+Преднизолон, но ответ на такую терапию невысокий.

Сроки проведения химиотерапии при миеломе, а также дозировки должны соблюдаться точно. Если после начала лечения по одной схеме не наблюдаются позитивные результат, или, наоборот, происходит ухудшение состояния больного, то ее стоит заменить на другую.

Эффективность лечения миеломы кости оценивается в зависимости от следующих показателей:

  • PJg (должны уменьшиться на 50% минимум);
  • белки BG – снижение на 50%;
  • регрессии опухоли (уменьшение ее размера вдвое);
  • появление признаков восстановления костей на рентгене.

Поддерживающее лечение состоит из приема таких препаратов, как Ингибиторы протеасом Бортеозомиб или иммуномодулятор Леналидомид, которые оказывают противоопухолевую активность по отношению к клеткам миеломы. Более мощным действием обладают новые препараты Карфилзомиб и Помалидомид, но их назначают в случае отрицательных результатов на терапию первой линии.

Химиопрепараты комбинируют с глюкокортикоидами (Преднизолоном, Дексаметазоном) для уменьшения побочных эффектов и повышения выживаемости больных. В целом такая тактика позволяет повысить показатели выживаемости на 15-20%.

Можно ли вылечиться от миеломы? На данный момент не существует лекарств, позволяющих полностью излечиться от данной болезни. Максимальная продолжительность жизни после комплексного лечения составляет 5 лет.

Трансплантация стволовых клеток

Трансплантацию собственных или донорских стволовых клеток проводят спустя 1.5-2 месяца после 3 курсов химиотерапии, с общей длительностью в 5 месяцев. Итого уходит до 8 месяцев. Пациенту проводят контрольное обследование. Если результаты позитивные и удалось купировать осложнения и восстановить нормальное кроветворение, то приступают к 1 этапу трансплантации. 2 этап проходит не позднее, чем через 6 месяцев после первого.

Во многих случаях трансплантация стволовых клеток дает позитивные результаты и помогает полностью избавиться от недуга. Но такая операция связана с множеством трудностей. 5-10% пациентов умирают после трансплантации из-за интоксикации организма. Люди пожилого возраста, которые составляют 90% пациентов, не могут перенести подобное лечение, поэтому для них стандартом является химиотерапия, в сочетании с низкими дозами стероидов и Бортезомиба.

Облучение

Лучевая терапия назначается с паллиативной целью для уменьшения болевого синдрома. Суммарные дозы составляют 20-14 Гр.

Лучевая терапия при миеломной болезни применяется в случаях, если:

  • есть угроза патологических переломов в опорных частях скелета (например, в позвоночнике, голени, седалищной кости и др.);
  • пациента мучают боли, связанные со сдавливанием корешков спинного мозга, позвонков и самого спинного мозга;
  • диагностирована множественная миелома черепа.

Проводятся облучения почти 70% больных.

Укрепление костной ткани

Для восстановления и укрепления разрушенных костей применяют бисфосфонаты. Это препараты, которые угнетают гиперактивность остеокластов, благодаря чему останавливается костная резорбция. К ним относятся: Памидронат, Клодронат, Золедронад и др. Длительный прием бисфосфонатов помогает укрепить костную ткань, снизить вероятность переломов и болевой синдром. Кроме того, они лечат гиперкальциемию и, по некоторым данным, проявляют противоопухолевую активность.

Альтернативой бисфосфонатов является кальцитонин. Он ингибирует остеокласты, останавливая разрушение костной ткани. Также, при отсутствии данных препаратов на помощь приходит лучевая терапия.

Повышение защитных сил организма

Иммуномодулирующие средства, назначаемые при миеломной болезни, направлены на активизацию защитных сил организма, с целью направить их на борьбу с опухолью. Эффективными средствами для лечения миеломы кости считаются препараты Леналидомид и Помалидомид. Они не только повышают иммунитет и цитотоксическую активность Т-клеток, тем самым подавляя пролиферацию раковых клеток, но и ингибируют ангиогенез (способность образования сосудов в органах и тканях). Также после химиотерапии многим пациентам назначают Интерферон.

Так как у многих больных с миеломой обнаруживают опасные инфекции, то дополнительно необходимо проводить антибактериальную терапию при помощи антибиотиков широкого спектра действия.

Лечение сопутствующих болезней

Кроме борьбы с самой опухолью необходимо устранить такие нарушения, как почечная недостаточность, гиперкальциемия и анемия, так как они представляют опасность для жизни.

Почечная недостаточность лечится путем проведения:

  • обильной гидрации;
  • ощелачивания;
  • плазмафереза, гемосорбции или гемодиализа.

Также больной должен соблюдать диету с ограничением белка до 0.5-1 г/кг в сутки. Для выведения белков показано обильное питье.

Чтобы устранить гиперкальциемию, назначают:

  • гидрацию не менее 3 л/в сутки;
  • инфузии ибандроната натрия или других видов бисфосфонатов;
  • цитостатики;
  • кортикостероиды;
  • диуретики;
  • кальцитонин для остановки резорбции костей.

Лечение анемии включает переливание крови или внутривенное введение Эритропоэтина.

Во время лечения пациент постоянно сдает анализы крови и наблюдается у гематолога. Такие меры направлены на контроль над показателями крови и своевременном обнаружении отклонений, которые появляются в результате приема цитостатиков, иммуномодуляторов, бисфосфонатов или других препаратов.

Среди опасных побочных эффектов от высокодозной химиотерапии и трансплантации стволовых клеток находятся: увеличение почечной недостаточности, заражение крови, инфицирование, острый гепатит.

Прием Леналидомида и Помалидомида может привести к развитию миелосупрессии, тромбоза, нарушению функции печени, анемии. Бортезомиб в 37% случаев вызывает нейропатию.

Чаще всего больные мучаются от тошноты и рвоты, слабости. Появляются расстройства пищеварения, диарея, запоры.

Рецидивы и метастазы

Рецидив миеломы кости – очень распространенное явление. Они случаются почти у всех пациентов, что связано с неоднородным характером опухоли. Происходит это в течение первых 12-17 месяцев.

Для лечения рецидивов может применяться различная тактика, в зависимости от препаратов, использованных ранее. Например, если ранее использовали только химиотерапию, без Бортезомиба, то при повторных опухолях его включают в схему. Больным, которые изначально принимали Бортезомиб, вместо него назначают Леналидомид или Помалидомид.

Не исключается возможность повторного проведения трансплантации стволовых клеток. Также при рецидивах миеломы кости проводят курс препаратов, которые использовали первично.

Метастазы костной миеломы распространяются очень быстро из-за обширной сети кровеносных сосудов. Опухоль чаще всего поражает кости, легкие, почки. В лечении метастаз помогает химиотерапия и бисфосфонаты.

Миелома костей: прогноз

Болезнь костей миелома имеет плохие прогнозы. Без лечения больные живут около 1-2 лет. Применение комплексной терапии дает возможность продлить этот срок до 4 лет.

Хорошими прогностическими факторами являются 1 степень миеломы и молодой возраст пациента. Плохой прогноз у людей, старше 65 лет, с почечной недостаточностью, гиперкальциемией, анемией, тромбоцитопенией, множественными поражениями костей и плохим общим состоянием. Снижают выживаемость и рецидивы.

Разработка таких препаратов, как Леналидомид и Бортезомиб, позволила повысить общую и безрецидивную выживаемость больных с множественной миеломой. Пациенты, у которых отмечается хороший ответ на лечение данными лекарствами, живут до 5 лет. В случае плохого ответа на лечение прогнозы ухудшаются.

Профилактика заболевания

Профилактика миеломы кости должна основываться на проведении профилактических осмотров у людей, которые находятся в зоне риска. Сюда относятся те, кто прямо и косвенно подвергался воздействию радиоактивного излучения или химических веществ, у кого есть родственники со злокачественными образованиями кроветворной и лимфатической ткани.Вторичная профилактика заключается в раннем выявлении и начале лечения рака кости.

Информативное видео:

Будьте здоровы!

На сколько статья была для вас полезна?

12345 (3 голосов, средняя оценка: 5,00 из 5)
Загрузка...

Если вы нашли ошибку просто выделите ее и нажмите Shift + Enter или нажмите здесь. Большое спасибо!

Похожие записи

Показать ещё

Комментарии:

Нет комментариев и отзывов для “Множественная миелома костей

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

17 + 10 =